Produkti

Sigma receptors 1 (σR1) ir neopioīds transmembrānas proteīns, kas var darboties kā molekulārais chaperons endoplazmatiskajā retikulā-mitohondriju membrānā.σR1 ligandi, piemēram, (+)-pentazocīns [(+)-PTZ], nodrošina izteiktu tīklenes neiroaizsardzību in vivo un in vitro.Nesen mēs analizējām tīklenes fenotipu pelēm, kurām trūka σR1 (σR1 KO), un novērojām normālu tīklenes morfoloģiju un funkciju jaunām pelēm (5–30 nedēļas), bet samazināja negatīvās scotopiskās sliekšņa atbildes reakcijas (nSTR), tīklenes ganglija šūnu (RGC) zudumu un traucējumus. redzes nerva aksoniem, kas atbilst iekšējai tīklenes disfunkcijai par 1 gadu.Šie dati lika mums pārbaudīt hipotēzi, ka σR1 var būt izšķirošs, lai novērstu hronisku tīklenes stresu;diabēts tika izmantots kā hroniska stresa modelis. Lai noteiktu, vai σR1 ir nepieciešams (+)-PTZ neiroprotektīvai iedarbībai, primārie RGC, kas izolēti no savvaļas tipa (WT) un σR1 KO pelēm, tika pakļauti ksantīna-ksantīna oksidāzes iedarbībai (10 µM: 2 mU/ml), lai izraisītu oksidatīvo stresu (+)-PTZ klātbūtnē vai bez tās.Šūnu nāve tika novērtēta ar terminālās dezoksinukleotidiltransferāzes dUTP nick end marķēšanas (TUNEL) analīzi.Lai novērtētu hroniskā stresa ietekmi uz RGC funkciju, diabēts tika ierosināts 3 nedēļu C57BL/6 (WT) un σR1 KO pelēm, izmantojot streptozotocīnu, lai iegūtu četras grupas: WT bezdiabētisks (WT non-DB), WT diabēts (WT-DB). ), σR1 KO nav DB un σR1 KO-DB.Pēc 12 diabēta nedēļām, kad pelēm bija 15 nedēļas, tika reģistrēts acs iekšējais spiediens (IOP), veikta elektrofizioloģiskā pārbaude (tostarp nSTR noteikšana) un RGC skaits tika skaitīts tīklenes histoloģiskajās sekcijās. In vitro pētījumi parādīja, ka (+)-PTZ nevarēja novērst oksidatīvā stresa izraisītu RGC nāvi, kas iegūta no σR1 KO pelēm, bet nodrošināja spēcīgu aizsardzību pret no WT pelēm iegūto RGC nāvi.Diabēta izraisīta hroniska stresa pētījumos četrās peļu grupās izmērītā IOP bija normas robežās;tomēr bija ievērojams IOP pieaugums σR1 KO-DB pelēm (16 ± 0,5 mmH g), salīdzinot ar pārējām pārbaudītajām grupām (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Attiecībā uz elektrofizioloģisko testēšanu σR1 KO ne-DB pelēm nSTR bija līdzīgas WT ne-DB pelēm pēc 15 nedēļām;tomēr tie bija ievērojami zemāki σR1 KO-DB pelēm (5 ± 1 µV), salīdzinot ar citām grupām, tostarp, jo īpaši, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Kā gaidīts, RGC skaits σR1 KO ne-DB pelēm pēc 15 nedēļām bija līdzīgs WT ne-DB pelēm, taču hroniska diabēta stresa gadījumā σR1 KO-DB peļu tīklenē bija mazāk RGC. Šis ir pirmais ziņojums. nepārprotami parādot, ka (+)-PTZ neiroprotektīvajai iedarbībai ir nepieciešams σR1.σR1 KO pelēm jaunā vecumā ir normāla tīklenes struktūra un funkcija;tomēr, pakļaujot hroniskam diabēta stresam, σR1 KO pelēm palielinās tīklenes funkcionālais deficīts tā, ka gangliju šūnu disfunkcija tiek novērota daudz agrākā vecumā nekā bezdiabēta σR1 KO pelēm.Dati apstiprina hipotēzi, ka σR1 ir galvenā loma tīklenes stresa modulēšanā un var būt svarīgs tīklenes slimības mērķis.