Produkti

ABL1 gēna savstarpēja pārvietošana uz BCR gēnu izraisa onkogēnā BCR-ABL1 saplūsmes proteīna ekspresiju, kas raksturo cilvēka hronisku mieloīdo leikēmiju (HML), mieloproliferatīvu slimību, kas vienmēr tiek uzskatīta par letālu līdz tirozīna kināzes imatiniba saimes ieviešanai. inhibitori (TKI).Neskatoties uz to, CML cilmes šūnu nejutīgums pret TKI ārstēšanu un iekšējā vai iegūtā rezistence joprojām ir bieži sastopami slimības noturības un blastiskās fāzes progresēšanas iemesli, kas novēroti pacientiem pēc sākotnējās veiksmīgās terapijas.Šeit mēs pētījām MAPK15 / ERK8 kināzes iespējamo lomu no BCR-ABL1 atkarīgā autofagijā, kas ir galvenais onkogēna izraisītas leikoģenēzes process.Šajā kontekstā mēs parādījām MAPK15 spēju fiziski savervēt onkogēnu autofagiskajās pūslīšos, apstiprinot mūsu hipotēzi par šīs MAP kināzes bioloģiski nozīmīgu lomu šī onkogēna signālu pārraidē.Patiešām, modelējot BCR-ABL1 signālu pārraidi HeLa šūnās un izmantojot cilvēka CML fizioloģiski nozīmīgu modeli, ti, K562 šūnas, mēs parādījām, ka BCR-ABL1 izraisīto autofagiju mediē MAPK15, pateicoties tās spējai mijiedarboties ar LC3 ģimeni. olbaltumvielas, no LIR atkarīgā veidā.Interesanti, ka mēs varējām arī traucēt BCR-ABL1 izraisīto autofagiju, izmantojot farmakoloģisko pieeju, kuras mērķis ir inhibēt MAPK15, paverot iespēju iedarboties uz šo kināzi, lai ietekmētu autofagiju un slimības atkarībā no šīs šūnu funkcijas.Patiešām, lai atbalstītu šīs pieejas iespējamību, mēs parādījām, ka endogēnās MAPK15 ekspresijas samazināšanās kavē no BCR-ABL1 atkarīgo šūnu proliferāciju, in vitro un audzēju veidošanos in vivo, tādējādi nodrošinot jaunu "ārstējamu" saikni starp BCR-ABL1 un cilvēka CML.