Produkti

Narkotiku izraisīts aknu bojājums ir viens no galvenajiem narkotiku nodiluma cēloņiem.Spēja paredzēt zāļu kandidātu ietekmi uz aknām no to ķīmiskajām struktūrām ir ļoti svarīga, lai palīdzētu virzīt eksperimentālos zāļu atklāšanas projektus drošāku zāļu virzienā.Šajā pētījumā mēs esam apkopojuši datu kopu ar 951 savienojumu, par kuru ziņots, ka tie rada plašu iedarbību uz aknām dažādām sugām, tostarp cilvēkiem, grauzējiem un negrauzējiem.Šīs datu kopas ietekme uz aknām tika iegūta kā apgalvojuma metadati, kas iegūti no MEDLINE kopsavilkumiem, izmantojot unikālu leksisko un lingvistisko metožu un ontoloģisko noteikumu kombināciju.Mēs esam analizējuši šo datu kopu, izmantojot parastās cheminformātikas pieejas, un risinājuši vairākus jautājumus, kas attiecas uz aknu iedarbības savstarpējo atbilstību, ķīmiskajiem faktoriem, kas ietekmē aknu iedarbību uz cilvēkiem, un prognozēm, vai konkrētais savienojums var izraisīt aknu iedarbību cilvēkiem.Mēs atklājām, ka aknu iedarbības atbilstība starp dažādām sugām bija salīdzinoši zema (apmēram 39-44%), tādējādi palielinot iespēju, ka sugu specifika var būt atkarīga no specifiskām ķīmiskās struktūras iezīmēm.Savienojumi tika sagrupēti pēc to ķīmiskās līdzības, un līdzīgi savienojumi tika pārbaudīti, lai noteiktu to sugas atkarīgo aknu iedarbības profilu paredzamo līdzību.Vairumā gadījumu līdzīgi profili tika novēroti viena un tā paša klastera dalībniekiem, taču daži savienojumi parādījās kā novirzes.Ārējās vērtības bija mērķtiecīga apgalvojuma atjaunošana no MEDLINE, kā arī citiem datu avotiem.Dažos gadījumos tika identificēti papildu bioloģiskie apgalvojumi, kas atbilda cerībām, kas balstītas uz savienojumu ķīmiskajām līdzībām.Apgalvojumi tika tālāk pārveidoti par pamatā esošo ķīmisko vielu binārajām anotācijām (ti, efekts uz aknām pret aknu efekta neesamību), un tika izveidoti bināri kvantitatīvi struktūras-aktivitātes attiecības (QSAR) modeļi, lai prognozētu, vai ir sagaidāms, ka savienojums izraisīs ietekmi uz aknām cilvēkiem.Neskatoties uz šķietamo datu neviendabīgumu, modeļi ir parādījuši labu prognozēšanas jaudu, kas novērtēta ar ārējām pieckārtīgām savstarpējās validācijas procedūrām.Bināro QSAR modeļu ārējo prognozēšanas spēku vēl vairāk apstiprināja to pielietojums savienojumiem, kas tika iegūti vai pētīti pēc modeļa izstrādes.Cik mums ir zināms, šis ir pirmais ķīmiskās toksicitātes prognozēšanas pētījums, kurā QSAR modelēšana un citas ķīmiskās formācijas metodes tika izmantotas novērošanas datiem, kas iegūti, izmantojot automatizētu teksta ieguvi ar ierobežotu manuālu atlasi, paverot jaunas iespējas ķīmiskās toksikoloģijas ģenerēšanai un modelēšanai. datus.